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睡眠如何发生——浅谈NMN如何调节睡眠

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查看370 | 回复0 | 2021-6-3 17:31:19 | 显示全部楼层 |阅读模式
人的一生约三分之一的时间在睡眠中度过,睡眠直接关系到生存和生活质量。长期睡眠障碍的人,机体生理机能紊乱,高血压、心脏病、焦虑、抑郁等疾病的发生也和睡眠不好相关。而目前市面上出现了新的小分子化合物NMN能调节睡眠,部分人群睡眠改善,而少数人睡眠减少与时好时坏的睡眠反复情况,那么我们接下来看看睡眠是怎么发生的?NMN如何调节我们的睡眠?
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睡眠它不是凭空产生的,它存在生理变化的前提,目前科学家们发现多条神经环路控制清醒和睡眠,分别由众多神经核团和递质组成。当我们脑内一些促进睡眠的脑区活跃了,抑制了一些促进清醒的脑区的活动,睡眠就得以发生。现有的认识:我们的正常生理性睡眠是由睡眠稳态系统和生物钟系统共同调节的。理想情况下,两大系统协同引发睡意,让我们有充足高质量的睡眠。
睡眠稳态系统是让我们机体恢复平衡状态,清醒时间越长,那驱使你睡觉的动力也越强,白天积累的困意越多,晚上自然想入睡。对睡眠内稳态系统起到调节作用的主要是一种名为腺苷的化学物质。清醒时间越长,大脑内的腺苷积聚的越多,会引发睡意,这就是睡眠的原始内驱力的化学原理。而咖啡因与腺苷受体结合,抑制腺苷积聚。体力活动会促进腺苷的积聚。目前对于睡眠内稳态调控的机制以及参与内稳态调控的核团、脑区,我们知之甚少。NMN与睡眠稳态系统的调节也未可知。
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生物钟系统可直接或间接的调控睡眠和觉醒的环路。生物钟是从环境的24小时周期变化中演化出来,生物钟周期也是24小时。人的生物钟系统由两部分组成,一是中枢神经系统的大脑视交叉上核(SCN)(中枢时钟),二是存在于大多数外周组织中的辅助调控器(外周时钟)。光线、褪黑素影响中枢时钟,而饮食因素、夜宵影响外周时钟。中枢时钟和外周时钟调控的分子机理基本相同,都依赖于特有生物钟相关基因之间的负反馈转录调控。通过这样的负转录调控,Bmal1Clock、RorγCry1/2Per1/2/3RORα /β /γ等生物钟相关基因在体内表达呈现昼夜节律性。

昼夜节律变化这种信号通过从SCN到调节睡眠和觉醒的脑区的神经元通路来完成。研究发现,依赖NAD+的组蛋白去乙酰化Sirt1参与生物钟相关基因表达调控过程,也呈现出昼夜节律性的表达。 从分子水平上,Sirt1基因被公认为跟衰老直接相关,Sirt1年轻人体内活性相对较高,在衰老机体内活性降低且其活性受NAD+调控。
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Sirt1直接影响Bmal1、Rorγ、Per2Cry1mRNA的表达,可以使Per2去乙酰化、Bmal1-Clock蛋白乙酰化。而BMAL1-CLOCK募集SIET1形成复合体,直接影响生物钟控制基因的转录,也可以结合NAMPT启动子,调控NAMPT的周期性变化。而Sirt1同样也参与NAMPT的调控。最终,NAMPT/NAD+Sirt1BMAL1-CLOCK构成一个完整的反馈调节环图。
BMAL1-CLOCKSIRT1由此形成正向的反馈调节循环会随着年龄的增长而显著下降,BMAL1SIRT1在年老小鼠大脑区域表达量与年轻小鼠相比有显著下调,暗示衰老过程中生物节律对于代谢的调控机能的下降。SIRT1去乙酰化活性的改变反过来影响包括NAMPT在内的一系列生物钟相关蛋白的表达。同时,NAD+Sirt1消耗后的代谢物是NAMNAMNAMPT合成NMN
那么NAD+补救途径的酶反馈通路和昼夜节律转录-翻译反馈回路联系在一起的是SIRT1形成“NAD+——SIRT1——BMAL1:CLOCK——NAMPT——NAD+”的回路。NAD+影响生物钟,生物钟也反过来影响NAD+
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我们如果摄入NAD+的前体NMN能够调节睡眠失常的人紊乱的生物钟,尤其是对NAD+水平低的衰老人群可使其恢复正常的昼夜节律。我们考虑在一定程度NAD+补充后,紊乱的生物钟得到恢复,但因为其改善的是一个循环通路,在节律恢复正常后,如果NAD+持续增加,对生物钟的影响又如何?并且失眠的原因机制非常复杂,目前又缺乏对生物钟节律相关物质完整调节睡眠机制的认识,因此,NMN的作用只是一个方面,我们需要结合其他方式综合来改善失眠。相信在未来,生物节律调控睡眠的神经生物学基础进一步研究对于改善失眠具有重要意义。





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